06 set 2019 12:31

Gangliosidose GM1: Saiba tudo sobre esta doença rara

Texto escrito pela geneticista Marta Amorim

A Gangliosidose GM1 é uma doença rara de armazenamento lisossomal, com uma prevalência de 1/100.000-300.000 indivíduos. Os lisossomas são organelos dentro das células que funcionam como incineradoras das células: degradam resíduos não necessários. Para tal, contam com mais de 40 enzimas, para tratarem de diferentes resíduos. Quando estas enzimas não funcionam, esses resíduos não são degradados e começam a acumular-se, tornando-se tóxicos. As doenças que compõem este grupo têm diferentes apresentações consoante o resíduo que se está a acumular: pelas suas próprias características e pela proporção que existem em cada tecido (por exemplo, tecido nervoso, muscular ou esquelético). No entanto, partilham algumas características essenciais: são progressivas (pela acumulação) e como estão dependentes da ação de enzimas, podem ter maior ou menor gravidade consoante a actividade restante das mesmas. Imaginemos: um doente que tem uma actividade de 15% de uma determinada enzima lisossomal, pode só ter acumulação suficiente para provocar sintomas no final da infância, já um doente que tem actividade da enzima praticamente inexistente, vai apresentar sintomatologia logo no período neonatal.

No caso específico da Síndrome GM1, a enzima chama-se β-galactosidase (codificada pelo gene GLB1) e o resíduo acumulado é um esfingolípido – o gangliosido GM1. Podemos ter, consoante a actividade da primeira e acumulação do segundo, três tipos de apresentação: tipo I ou infantil (apresentação antes de 1 ano de idade), tipo II ou infantil tardia e juvenil (apresentação entre os 1-3 anos e 3-10 anos) e tipo III (forma de apresentação após a segunda década de vida). Na forma infantil o quadro clínico é a disfunção progressiva do sistema nervoso central, com espasticidade, surdez, cegueira, descerebração e morte até aos 3 anos de idade. Na forma infantil tardia e juvenil, os sintomas começam mais tarde e podem evoluir rapidamente ou apresentar-se como uma paragem no desenvolvimento psico-motor, com regressão lenta posterior. O tecido esquelético pode estar envolvido, o que se traduz em baixa estatura ou erros de curvatura da coluna. A apresentação tipo III, ocorre após a segunda década de vida, com sinais extra-piramidais, anomalias da marcha, declínio cognitivo e até cardiomiopatia.

A Síndrome GM1 tem uma hereditariedade autossómica recessiva, sendo que o risco de doença acontece quando ambas as cópias do gene GLB1 têm variantes patogénicas (que conduzem à menor expressão ou ausência de proteína). Indivíduos com apenas uma variante são portadores e não doentes, mas quando ambos os elementos de um casal são portadores de variantes patogénicas no gene, a descendência tem um risco de 25% em cada gravidez, de não ter nenhuma cópia GLB1 “saudável”, porque vai herdar aleatoriamente uma da mãe e outra do pai. Para casais de portadores é possível oferecer opções reprodutivas: diagnóstico pré-natal (em que se estuda, através de amostras recolhidas por biópsia das vilosidades coriónicas, às 11-13 semanas, ou por amniocentese, às 16-19 semanas, as variantes patogénicas já identificadas nos progenitores) ou diagnóstico genético pré-implantação (recorrendo a uma reprodução médica assistida com teste das variantes no embrião in vitro).

Quando se sabe que alguém é portador de uma doença recessiva grave, é importante estudar os seus familiares em 1º grau e os cônjuges (são estudos feitos a partir de uma amostra de sangue e que apenas podem ser solicitados em consulta de Genética Médica). De referir, que a lei portuguesa não permite que indivíduos portadores de doenças recessivas (e como tal, não doentes) sejam descriminados no trabalho, por seguradoras ou entidades bancárias.

Infelizmente ainda não existe um tratamento direcionado para o problema de base desta doença: a ausência de actividade enzimática da se β-galactosidase. Algumas terapias têm sido testadas sem grande êxito, como a substituição enzimática e a reposição do gene através de transplantes autólogos de medula. Neste momento estão em curso ensaios clínicos para inserção do gene GLB1 saudável através de um vector viral.